抑郁癥是一系列對(duì)個(gè)體的認(rèn)知、情感、動(dòng)機(jī)和生理健康產(chǎn)生負(fù)面影響的癥狀，這種異質(zhì)性癥狀和病理的集合被稱(chēng)為重度抑郁癥(MDD)，現(xiàn)代社會(huì)中，抑郁癥的發(fā)病率越來(lái)越普遍，并且成為影響人類(lèi)生活最嚴(yán)重的精神疾病之一，但人們對(duì)于抑郁癥的成因一直沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí)，最新的觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥的成因主要是大腦在響應(yīng)外界刺激比如壓力時(shí)因?yàn)槟承┓肿蛹凹?xì)胞水平的可塑性變化。

        研究者們對(duì)腦死亡后的腦部組織進(jìn)行功能成像研究和神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)伏隔核(NAc)和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）存在功能障礙，而這兩個(gè)區(qū)域是大腦多巴胺能(DAergic)獎(jiǎng)勵(lì)通路中的關(guān)鍵核區(qū)。

中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral tegmental area，VTA)主要由DA神經(jīng)元群組成，DA神經(jīng)元群控制著伏隔核(NAc)，這些核的功能失調(diào)和可塑性是導(dǎo)致抑郁癥的諸多癥狀的主要原因，特別是快感和動(dòng)力的喪失(快感缺乏癥)。研究表明，慢性社會(huì)失敗應(yīng)激處理(CSDS)可導(dǎo)致70%的小鼠出現(xiàn)抑郁相關(guān)行為(如社交互動(dòng)減少、快感缺乏增加、負(fù)體重變化)，稱(chēng)為應(yīng)激敏感型)，而其余30%的小鼠沒(méi)有經(jīng)歷這些不利的行為變化。

在CSDS處理過(guò)程中，VTA和表達(dá)多巴胺能受體1 (D1R)和表達(dá)D2R的神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生了重構(gòu)，應(yīng)激性快感缺乏癥(模擬抑郁行為)導(dǎo)致表達(dá)D1R的中等多棘神經(jīng)元（MSN）的自發(fā)興奮性輸入減少，而表達(dá)D2R的MSN的變化卻相反。表達(dá)D1R的伏隔神經(jīng)元（NAc）也表現(xiàn)出樹(shù)突狀棘的退化(形態(tài)可塑性)，這是神經(jīng)興奮性傳遞的一個(gè)重要參數(shù)，因?yàn)闃?shù)突狀棘是興奮性突觸的主要部位。

應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥（MDD）模型會(huì)導(dǎo)致樹(shù)突棘形態(tài)，密度和突觸功能的變化。實(shí)際上，CSDS顯著降低了伏隔核(NAc)中表達(dá)D1R的中等多棘神經(jīng)元（MSN）的樹(shù)突復(fù)雜性和總樹(shù)突長(zhǎng)度，而樹(shù)突和脊柱形態(tài)的變化又依賴于肌動(dòng)蛋白等細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)重組。Rho GTPase家族分子（例如，Rho，Rac和Cdc42）調(diào)節(jié)基于actin的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)（例如脊）的形態(tài)發(fā)生和重塑，根據(jù)目前的研究來(lái)看，Rho對(duì)神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和發(fā)育表現(xiàn)為抑制，而Rac / Cdc42卻能促進(jìn)脊柱形態(tài)發(fā)生和發(fā)育。

那么Rho GTPase家族分子在CSDS誘導(dǎo)的NAc神經(jīng)元可塑性中的具體作用到底是什么呢？

RhoA

研究者們發(fā)現(xiàn)在表達(dá)D1R的MSN中，RhoA及其主要下游效應(yīng)子——Rho激酶（ROCK）和Rho GEF Arhgef1的基因表達(dá)顯著上調(diào)，而其他GTP酶的基因譜沒(méi)有發(fā)生顯著變化。當(dāng)用C3轉(zhuǎn)移酶抑制RhoA可以減緩應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的的社會(huì)回避行為（RhoA的內(nèi)部激活能夠產(chǎn)生社會(huì)回避行為）。同樣，RhoA小分子抑制劑Rhosin能夠逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的RhoA活性增加或過(guò)度激活，并減少NAc 中表達(dá)D1R的MSN的自發(fā)興奮性輸入。此外，Rhosin增強(qiáng)了樹(shù)突棘的密度（興奮性神經(jīng)傳遞的部位）。表達(dá)D1R的MSN中的應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的社會(huì)回避行為和電生理活動(dòng)的改變相伴隨的是樹(shù)枝狀樹(shù)突的喪失，總樹(shù)突長(zhǎng)度和樹(shù)枝狀樹(shù)枝上的分枝點(diǎn)數(shù)量的減少。此外，對(duì)CSDS處理的小鼠, 在全身注射ROCK抑制劑Y27632持續(xù)7天后，恢復(fù)到與對(duì)照小鼠相似的社交行為和樹(shù)突復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

Rac1

與CSDS處理后的RhoA表達(dá)和NAc活性的增加相反，CSDS 處理后NAc中Rac1（另一種Rho家族GTP酶）的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平發(fā)生下調(diào)。另一些研究表明非藥物MDD患者死后大腦的NAc中Rac1轉(zhuǎn)錄水平也顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CSDS處理后的Rac1轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平的降低是通過(guò)表觀遺傳調(diào)節(jié)，類(lèi)似地，對(duì)抑郁癥人類(lèi)受試者的死后大腦的NAc進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)組織中Rac1基因表達(dá)顯著降低。Rac1通過(guò)介導(dǎo)actin結(jié)合蛋白cofilin來(lái)對(duì)細(xì)胞骨架的重塑進(jìn)行調(diào)節(jié)，然后影響多巴胺能中等多荊神經(jīng)元（MSN）上棘的形成和成熟（即形態(tài)發(fā)生）：隨著Rac1 mRNA和蛋白質(zhì)的下調(diào)，cofilin 作用使MSN上形成未成熟粗短的樹(shù)突棘，進(jìn)而導(dǎo)致社交回避行為以及快感缺失的產(chǎn)生。

MDD的成功治療受到諸多因素的影響，某種通用型治療方法作用不會(huì)很明顯，因此需要探索與抑郁癥相關(guān)的所有神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。為此，艾美捷科技為您推薦Cytoskeleton公司提供純化的細(xì)胞骨架蛋白，功能測(cè)定，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)試劑，GTP酶活化測(cè)定，抗體，活細(xì)胞成像探針和試劑盒，以量化細(xì)胞和組織中內(nèi)源性翻譯后修飾的水平。

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